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西地那非

西地那非是治疗男性勃起功能障碍的口服药,是由美国辉瑞制药公司研发用于治疗心血管疾病的5-磷酸二酯酶抑制剂的时候意外发现这一种药对病者的姓生活有改善。1998年3月 ,惊美国食品药品管理局批准用于治疗男性勃起功能障碍的处方药,成为临床上*个专门用于治疗男性勃起功能障碍的口服药。

发展历史

西地那非由美国辉瑞制药公司研发,早是作为一个用于治疗心血管疾病的5-磷酸二酯酶抑制剂而进入临床研究的。研究者希望西地那非能够通过释放生物活性物质一氧化氮舒张心血管平滑肌,达到扩张血管缓解心血管疾病的目的。但是临床研究显示,对心血管的作用并不能达到研究人员的预期,作为一个心血管药物,的表现是令人失望的,无法成长成为一个成功的治疗药物。1991年4月,的临床研究正式宣告失败,但受试者报告的一项副作用引起了研究人员的注意。研究员发现,治疗者在领过试药之后都不愿意交出余下的药物。追查之下,发现这一种药对病者的姓生活有改善。在经辉瑞高层许可后,研究人员就对阴精海绵体平滑肌的作用展开了研究,并于1998年3月27日获得美国联邦食品和药品管理局的上市许可,成为令辉瑞公司名声大噪的一个产品。

概述

为1998年月4月美国上市的第1个口服抗阳萎药。许多研究业已证明。一氧化氮(NO)是引起海绵体平滑肌松弛和勃起的主要介质。为磷酸二酯酶(PDE)V选择性抑制剂,能增强在性刺激下NO释放引起的阴精勃起生里反应。NO从神经末梢和内皮细胞释放出来与海绵体平滑肌上的受体结合,激活细胞内可溶性鸟苷酸环化酶,后者在Mn2+参与下,促使三磷酸鸟苷(GTP)变为环单磷酸鸟苷(c高标准),c高标准激活蛋白激酶G(PKG)和小部分蛋白激酶A(PKA),激活的PKG和PKA通过活化Ca2+泵使细胞内游离Ca2+水平降低,从而导致海绵体平滑肌松弛,动脉血流入,阴精充血、坚硬、勃起。在人海绵体组织和血管平滑肌中存在PDE V,能使c高标准水解为高标准,阻断使阴精勃起的NO-c高标准途径。为PDE V选择性抑制剂,能防止c高标准的降解,从而能加强性兴奋的阴精勃起反应。体外试验表明,对PDE V的选择性超过对PDE其他同工酶。它对涉及心脏收缩的PDEⅢ无作用,但在较高剂量时能抑制存在于视网膜内的PDEⅥ,影响视觉。瓶装是美国进口才有的国内很难买得到的。

药理作用

为环磷酸鸟苷(c高标准)特异性5型磷酸二酯酶(PDE5)的选择性抑制药,是治疗ED的口服药物。正常人阴精勃起的生里机制涉及性刺激过程中体内一氧化氮(NO))的释放。一氧化氮激活阴精海绵体平滑肌细胞内鸟苷酸环化酶,导致c高标准水平升高,使得海绵体内平滑肌松弛,海绵窦扩张,血液流入而使阴精勃起。勃起功能障碍的患者主要是缘于阴精海绵体平滑肌松弛障碍。对离体人海绵体无直接松弛作用,但能够通过抑制海绵体内的PDE5对c高标准的分解,从而增强一氧化氮的作用。当性刺激引起局部一氧化氮释放时,抑制PDE5,可增加海绵体内c高标准水平,松弛海绵体平滑肌,血液流入海绵体。有研究表明勃起反应随剂量和血浆浓度的增加而增强,药效可持续4h(但较2h时弱)。体外实验显示对PDE5具有高选择性,这种选择性作用是PDE1的80多倍、PDE2和PDE4的700多倍、PDE3的4000倍。由于PDE3与心肌收缩力的控制有关,心肌不存在PDE5,因而无正性肌力作用,不直接影响心肌收缩功能。但可使体循环血管舒张,大剂量(100mg)口服时可导致卧位血压下降[平均大降幅1.12/0.73kPa(8.4/5.5mmHg)],且服药后1~2h血压下降明显,故血药浓度峰值时,性活动可能诱发心脏事件。对PDE5的选择性作用仅是对PDE6的10倍,而PDE6是存在于视网膜中的一种酶,因此在高剂量或高血药浓度时可能引起色觉异常。除人海绵体平滑肌外,在血小板、血管、内脏平滑肌以及骨骼肌内也发现低浓度的PDE5存在。可能通过对这些组织中PDE5的抑制而增强抗血小板聚集(体外实验)、抑制血小板血栓形成(体内实验)以及舒张周围血管的作用(体内实验)。

药代动力学

口服后吸收迅速,10~40min起效,生物利用度约为40%。空腹口服30~120min后达血药浓度峰值(cmax),餐后口服90~180min达cmax。健康志愿者单剂口服100mg,24h后血药浓度约为2ng/ml,cmax为440ng/ml。肝功能异常、严重肾功能不全或65岁以上老年人用药后曲线下面积(AUC)升高。及其主要循环代谢产物(N-去甲基化物)均约有96%与血浆蛋白结合,蛋白结合率与药物总浓度无关。组织分布良好,分布容积(Vd)为105L。主要通过肝脏的微粒体酶细胞色素P450 3A4(CYP 3A4,主要途径)和细胞色素P450 2C9(CYP 2C9,次要途径)清除。其主要代谢产物(N-去甲基化物)具有与相似的PDE选择性,其血浆浓度约为的40%,因此的药理作用大约有20%来自于其代谢产物。及其代谢产物的消除半衰期约为4h,给药量的80%主要以代谢产物的形式经粪便排泄,13%经肾排泄。健康志愿者服药后90min,在金液中测得的量不足给药量的0.001%。

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